De Rosario spelade för Toronto Lynx, tyska FSV Zwickau och Richmond Kickers under de första åren av sin professionella karriär. Toronto Lynx och Richmond Kickers spelade då i den numera nedlagda nordamerikanska ligan A-League. Inför MLS-säsongen 2001 värvades De Rosario av San Jose Earthquakes, då under ledning av kanadensaren Frank Yallop, och det skulle bli hans första av många framgångsrika säsonger i MLS. De Rosario kom att under sin MLS-karriär representera San Jose Earthquakes, Houston Dynamo, Toronto FC, New York Red Bulls och D.C. United för att sen säsongen 2014 avsluta spelarkarriären i Toronto FC. Totalt blev det 343 matcher i MLS och på dessa gjorde han 104 mål och 77 assists. Bland utmärkelserna som De Rosario har samlat på sig genom åren kan nämnas fem uttagningar i MLS Best XI ("Årets lag"), en MVP-utmärkelse (säsongen 2011), två "Årets mål"-utmärkelser (säsongen 2004 och 2005) och fyra ligatitlar (2001 och 2003 med San Jose samt 2006 och 2007 med Houston).
De Rosario gjorde dessutom 81 A-landskamper och 22 mål för Kanada. Han är tredje bäst någonsin vad gäller antal spelade A-landskamper för Kanada och bäst vad gäller antal gjorda mål. De Rosarios sista match med landslaget, som också blev hans sista överhuvudtaget som spelare, var i januari i år i en träningsmatch mot Island som slutade 1-1. De Rosario gjorde Kanadas mål.
Nästa uppdrag för De Rosario blir som "ambassador" för Maple Leaf Sports & Entertainment, företaget som äger bl.a. Toronto FC och NHL-laget Toronto Maple Leafs.
